La leucemia linfatica cronica (LLC) è una neoplasia ematologica caratterizzata da un’abnorme proliferazione e da un progressivo accumulo di linfociti nel midollo, nel sangue e negli organi linfoidi periferici. Questi linfociti sono piccoli, morfologicamente normali, maturi, immunologicamente incompetenti, con lunga sopravvivenza in circolo. Nel 95% dei casi si tratta di linfociti B e solo nel 5% di linfociti T.
Caratteristiche generali dei linfociti
I linfociti costituiscono il 30-50% dei globuli bianchi circolanti nel sangue. Sono cellule di piccole dimensioni con un elevato rapporto nucleo-citoplasmatico (cioè hanno un nucleo grosso e scarso citoplasma). Ci sono dei particolari linfociti detti “attivati” di dimensione maggiore e citoplasma più abbondante. I linfociti sono costituiti da sottopopolazioni funzionalmente distinte che possono essere identificate in base alla presenza sulla loro superficie di determinati antigeni.
Le categorie principali sono:
- linfociti B: hanno la funzione di produrre anticorpi (immunità umorale). Sulla loro superficie hanno: immunoglobuline, e altre proteine: CD19, CD20, CD21, CD22 (per semplicità cito solo le più importanti);
- linfociti T: a loro volta ancora distinti in helper e citotossici. Sono preposti all’immunità cellulare. Sulla loro superficie è presente il TCR (T cell receptor). Altri marcatori di membrana sono: CD3 presente in tutte le sottoclassi T, CD4 che identifica i linfociti helper e CD 8 che identifica i linfociti citotossici (non mi soffermo sulle altre proteine di membrana);
- linfociti NK: preposti all’immunità “innata”.
La maturazione dei linfociti B avviene nel midollo osseo ed in parte negli organi linfoidi periferici, quella dei T nel timo.
I linfociti possiamo concludere hanno una funzione immunologica cioè di gestire la risposta immunitaria del nostro organismo e integrano la loro attività con quella dei macrofagi e dei fagociti con il risultato finale della distruzione dell’agente estraneo.
Come ho già ricordato la forma più comune di LLC è quella B caratterizzata dall’accumulo di cellule B clonali costituite da piccoli linfociti positivi per gli antigeni: CD5, CD19, CD20 e CD 23 Debolmente positivi per CD22, generalmente negativi per FMC7 e CD79, che esprimono immunoglobuline di superficie (generalmente IgM e IgD) a bassa densità con restrizione monoclonale k oʎ della catena leggera (l’argomento è estremamente complesso per cui non mi addentro).
L’argomento è estremamente complesso e questi sono solo concetti generali che servono ad una maggior comprensione della LLC.
Epidemiologia
La leucemia linfatica cronica ha un’incidenza nei paesi occidentali riferita a 100.000 abitanti compresa fra 2-6 casi/anno, mentre è rara in Giappone e nei paesi orientali ove l’incidenza è inferiore a 1 caso/100.000 abitanti. E’ più frequente nei maschi che nelle femmine (1,5-2,0/1). L’età media alla diagnosi è di 65-70 anni e l’incidenza aumenta di 1 caso/anno/100.000 abitanti nella fascia 40-50 anni ed a 20 casi nella fascia 70-80 anni.
Eziologia (cause)
È sconosciuta. A differenza di altre forme leucemiche non pare essere associata all’effetto delle radiazioni ionizzanti o all’esposizione di sostanze chimiche. Ciò è in parte dimostrato dallo studio della popolazione sopravvissuta all’incidente nucleare di Chernobyl in cui è stato rilevato un aumento di incidenza di molte forme di leucemia ma non di LLC. Una predisposizione genetica appare rilevante. La malattia è rara in oriente e molto rara in Giappone e se questi gruppi etnici migrano in altri paesi mantengono l’incidenza della malattia a livello di quella del paese di provenienza. E’ stata anche documentata una tendenza familiare che individua un rischio 3 volte maggiore rispetto alla popolazione generale di sviluppare leucemia linfatica cronica nei parenti di 1° dei pazienti con leucemia linfatica cronica.
Non mi soffermo sulla patogenesi della malattia in quanto estremamente complessa e di competenza specialistica.
Quadro clinico
La leucemia linfatica cronica ha generalmente un decorso molto lento e non compromette per lunghi periodi di tempo le condizioni del malato. Nel 25-30 % dei casi non sono presenti sintomi né segni obiettivi e la diagnosi è posta casualmente in occasione di accertamenti effettuati per altro motivo. Nel 75% dei casi la causa che conduce il paziente dal medico è rappresentata dalla comparsa di linfoadenopatie (linfonodi ingrossati) di cui si accorge lui stesso.
I linfonodi sono quasi sempre indolenti, di consistenza non dura, mobili, senza nessuna tendenza a confluire in pacchetti o a fistolizzare. Naturalmente anche i linfonodi profondi sono interessati dalla malattia ma sono evidenziabili solo con esami strumentali (radiografia del torace, ecografia /TAC addominale). In un basso numero di casi la malattia può esordire con anemia e/o piastrinopenia che generalmente sono manifestazioni che compaiono in uno stadio avanzato di malattia.
L’anemia e la piastrinopenia sono generalmente secondarie alla infiltrazione linfoide midollare (con conseguente insufficienza del midollo) e solo in una piccola percentuale di casi riconoscono una causa autoimmune (presenza di autoanticorpi cioè di anticorpi prodotti dallo stesso organismo rivolti contro i propri costituenti, in questo caso globuli rossi e piastrine).
Frequenti nella malattia: splenomegalia (ingrossamento della milza) e epatomegalia (ingrossamento del fegato). Altri organi possono essere interessati: tonsille, ghiandole salivari e lacrimali, apparato digerente (in corrispondenza delle placche di Peyer che sono strutture linfatiche). Più raramente: apparato scheletrico, apparato respiratorio, sistema nervoso centrale. Generalmente è nella malattia avanzata che può comparire interessamento cutaneo in forma localizzata o diffusa.
Altri sintomi rilevanti che possono comparire in qualsiasi stadio della malattia sono: malessere, astenia (stanchezza), sudorazione, calo ponderale, febbre e febbricola legate alle infezioni molto frequenti a causa dell’immunodeficienza.
Complicazioni:
- fenomeni autoimmuni (di cui ho detto sopra) più frequenti: anemia emolitica autoimmune (20%) e piastrinopenia autoimmune (2-3%), più rari: quelli cutanei, aplasia pura della serie eritroide (<5%) e granulocitopenia (5%);
- infezioni. I pazienti sono soggetti ad infezioni sia per la deficienza immunologica che caratterizza la malattia sia, a volte, come conseguenza delle terapie. I quadri più frequenti sono sostenuti da Streptococcus pneumoniae, Staphilococcus ed Haemophilus influenzae. L’Herpes zoster è frequente e con l’introduzione dei nuovi trattamenti dobbiamo anche tener presenti le infezioni opportunistiche da: Legionella pneumoniae, Pneumocystis jirovecii, Listeria monocytogenes. Occorre ricordare anche la polmonite da citomegalovirus e le infezioni fungine da Candida e Aspergillo;
- trasformazione in forme aggressive. Nel 10% dei casi si può avere una trasformazione in un linfoma aggressivo (sindrome di Ricther) con peggioramento delle condizioni cliniche. La sopravvivenza è inferiore a 1 anno. In rari casi ci può essere una trasformazione in leucemia prolinfocitica;
- neoplasie secondarie. Il 9% dei pazienti sono a rischio. Le più frequenti sono: tumori cutanei, prostata, mammella, sistema gastrointestinale, polmone e melanomi.
Diagnosi
Laboratorio :
Esami ematici generali
Emocromo con formula leucocitaria
* leucocitosi (aumento dei globuli bianchi) con linfocitosi assoluta (linfociti >5.000 μL). Caratteristico è che molti linfociti leucemici si rompono al momento dell’esecuzione dello striscio di sangue periferico e appaiono come ombre “Ombre di Gumprecht”;
* anemia. Il test di Coombs diretto ed indiretto consente di identificare se sono presenti autoanticorpi diretti contro i globuli rossi;
* piastrinopenia. E’ possibile effettuare una ricerca di autoanticorpi antipiastrine;
protidemia ed elettroforesi, immunofissazione e dosaggio immunoglobuline
LDH, beta2microglobulina (indici di attività della malattia)
Esame citomorfologico e immunofenotipico del sangue venoso periferico
Con il primo vengono valutate la forma e le caratteristiche generali delle cellule ed in particolare dei linfociti, con il secondo vengono identificati gli antigeni presenti sui linfociti che consentono di classificarli.
Esami strumentali
Rx torace, ecografia addominale, TAC addominale. Servono per valutare le caratteristiche dei linfonodi profondi ed il loro eventuale ingrandimento.
Midollo osseo
- Aspirato midollare: si esegue con apposito ago (dallo sterno o dalla spina iliaca) e consente di prelevare sangue midollare. Su questo si possono eseguire: esame citomorfologico, esame immunofenotipico, caratterizzazione citogenetica e molecolare;
- Biopsia ossea: si esegue con apposito ago dalla spina iliaca, serve per effettuare l’esame istologico. Evidenzia il grado di infiltrazione linfoide del midollo e le sue caratteristiche (nodulare o diffusa).
Biopsia linfonodale
Si esegue solo in casi particolari per esempio se è necessaria una diagnosi differenziale dai linfomi.
Studio citogenetico
Le alterazioni più comuni sono: trisomia del 12, delezioni in 6q, 11q, 17p, 13q.
Non mi soffermo su tutte le altre alterazioni citogenetiche.
Prognosi
I pazienti possono essere divisi in 3 gruppi:
- pazienti con malattia stabile che non hanno bisogno di trattamento anche per anni;
- pazienti con malattia in rapida progressione;
- pazienti con malattia avanzata fin dalla diagnosi.
Il primo parametro prognostico è lo stadio clinico. Ci sono 2 diversi sistemi di stadiazione: il sistema di RAI (1975) modificato nell’87 e utilizzato specie in USA, e quello di Binet (1981) utilizzato specie in Europa.
Classificazione di Rai
- Stadio 0 linfocitosi periferica >5.000/μL e midollare > 40%;
- Stadio I O+ linfoadenomegalie;
- Stadio II O+ splenomegalia + – epatomegalia con o senza linfoadenomegalie;
- Stadio III O+ anemia (Hb<11 gr/dL) con o senza epato-spleno-adenomegalia;
- Stadio IV O+ trombocitopenia (PLT <100.000/μL, con o senza anemia ed epato-spleno-megalia.
Classificazione di Binet
- Stadio clinico A linfocitosi > 5.000/μL e< di 3 aree linfonodali interessate;
- Stadio clinico B linfocitosi > 5000 /μL e>/ 3 aree linfonodali interessate;
- Stadio clinico C linfocitosi > 5000/μL + anemia (Hb<10gr/dL) e/o trombocitopenia (PLT <100.000μL) indipendentemente dal numero delle aree linfonodali interessate.
Oltre a questi due sistemi bisogna far riferimento ad altri fattori prognostici.
Fattori prognostici sfavorevoli
- Età > di 65 anni;
- Presenza di comorbidità (malattie concomitanti);
- Tempo di raddoppiamento dei linfociti nel sangue periferico < a 6 mesi;
- Presenza di prolinfociti circolanti > 5% all’esame morfologico dello striscio di sangue periferico;
- Infiltrazione midollare a pattern diffuso alla biopsia osteomidollare;
- Elevata espressione di CD38 e ZAP70 all’immunofenotipo;
- Elevati livelli di beta2microglobulina alla diagnosi;
- Presenza di delezione del braccio lungo del cromosoma 11;
- Presenza di delezione del braccio corto del cromosoma 17;
- Elevato livello sierico di CD23 solubile.
- trombocitopenia (PLT <100.000/μL, con o senza anemia ed epato-spleno-megalia.
Fattori prognostici favorevoli
Assenza dei precedenti. Cito solo la delezione del braccio lungo del cromosoma 13 che è un fattore prognostico favorevole se isolata.
Terapia
Mi limito a fornire solo delle indicazioni generali perché l’argomento è molto vasto e meriterebbe una trattazione a parte.
- I dati della letteratura hanno dimostrato che iniziare la terapia precocemente quando la malattia è iniziale ed indolente non prolunga la sopravvivenza anzi a volte può essere causa dell’insorgenza di patologie neoplastiche secondarie. Pertanto i pazienti di nuova diagnosi con una malattia in stadio iniziale non richiedono un trattamento specifico ma solo un monitoraggio clinico e laboratoristico fino a progressione (tecnica del waitand wacht: attendi e osserva);
- L’inizio della terapia va procastinato fino a quando compaiono segni evidenti di rapida progressione della malattia;
- Il trattamento in fase precoce è riservato ai pazienti con stadio iniziale ad alto rischio o che si presentano alla diagnosi già in stadio avanzato con malattia attiva e sintomatici;
- Le linee guida attuali consigliano che se le condizioni generali del paziente sono buone dobbiamo cercare di ottenere la massima risposta terapeutica.
I trattamenti attualmente utilizzati sono:
Chemioterapia
- clorambucile usato per anni da solo o associato al prednisone, somministrato in modo continuo o intermittente, ben tollerato. La risposta è buona ma non completa;
- fludarabina dà una buona risposta terapeutica superiore al clorambucile. E’ associata con buoni risultati ad altri chemioterapici (ciclofosfamide) e ad anticorpi monoclonali (Rituximab). Lo schema più utilizzato è l’FCR;
- bendamustina ben tollerata anche nell’anziano. Può essere associata al Rituximab.
Anticorpi Monoclonali
sono anticorpi diretti contro gli antigeni espressi sulla membrana delle cellule leucemiche. Possono essere usati da soli o in combinazione con i chemioterapici.
Tra questi possiamo ricordare:
- Rituximab (anti CD20) le cellule della LLC esprimono bassi livelli di CD20. Di solito è impiegato in associazione con chemioterapici (fludarabina o ciclofosfamide);
- Alemtuzumab (anti CD52) Il CD 52 è espresso su tutti i linfociti umani, sui macrofagi e monociti. Da questo si evince che non essendo un farmaco mirato il suo uso è gravato da tossicità;
- Obinutuzumab (anti CD20);
- Ofatumumab (anti CD20) più recente agisce con un meccanismo diverso dal Rituximab;
- Veltuzumab (anti CD20);
- Lumiliximab (anti CD23);
Trapianto di Midollo
* allogenico: da donatore compatibile (familiare o da banca). E’ l’unico in grado di guarire il paziente. Purtroppo è gravato da notevole morbilità e mortalità e per questo limitato ai pazienti giovani con malattia aggressiva. Attualmente vengono spesso adottate tecniche a ridotta intensità (non mieloablative);
* autologo: dallo stesso paziente dopo opportuno trattamento.
Voglio solo ricordare che attualmente nelle procedure trapiantologiche sono molto utilizzate le cellule staminali periferiche.
L’argomento è complesso e farò una trattazione specifica.
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Nuovi Farmaci
Cito solo qualcuno dei più importanti:
- ibrutinib;
- idelalisib.
dott.ssa E.L.