La leucemia linfatica cronica, neoplasia ematologica

La leucemia linfatica cronica (LLC) è una neoplasia ematologica caratterizzata da un’abnorme proliferazione e da un progressivo accumulo di linfociti nel midollo, nel sangue e negli organi linfoidi periferici. Questi linfociti sono piccoli, morfologicamente normali, maturi, immunologicamente incompetenti, con lunga sopravvivenza in circolo. Nel 95% dei casi si tratta di linfociti B e solo nel 5% di linfociti T.

Caratteristiche generali dei linfociti

I linfociti costituiscono il 30-50% dei globuli bianchi circolanti nel sangue. Sono cellule di piccole dimensioni con un elevato rapporto nucleo-citoplasmatico (cioè hanno un nucleo grosso e scarso citoplasma). Ci sono dei particolari linfociti detti “attivati” di dimensione maggiore e citoplasma più abbondante. I linfociti sono costituiti da sottopopolazioni funzionalmente distinte che possono essere identificate in base alla presenza sulla loro superficie di determinati antigeni.

Le categorie principali sono:

• linfociti B: hanno la funzione di produrre anticorpi (immunità umorale). Sulla loro superficie hanno: immunoglobuline, e altre proteine: CD19, CD20, CD21, CD22 (per semplicità cito solo le più importanti);
• linfociti T: a loro volta ancora distinti in helper e citotossici. Sono preposti all’immunità cellulare. Sulla loro superficie è presente il TCR (T cell receptor). Altri marcatori di membrana sono: CD3 presente in tutte le sottoclassi T, CD4 che identifica i linfociti helper e CD 8 che identifica i linfociti citotossici (non mi soffermo sulle altre proteine di membrana);
• linfociti NK: preposti all’immunità “innata”.

La maturazione dei linfociti B avviene nel midollo osseo ed in parte negli organi linfoidi periferici, quella dei T nel timo.

I linfociti possiamo concludere hanno una funzione immunologica cioè di gestire la risposta immunitaria del nostro organismo e integrano la loro attività con quella dei macrofagi e dei fagociti con il risultato finale della distruzione dell’agente estraneo.

Come ho già ricordato la forma più comune di LLC è quella B caratterizzata dall’accumulo di cellule B clonali costituite da piccoli linfociti positivi per gli antigeni: CD5, CD19, CD20 e CD 23 Debolmente positivi per CD22, generalmente negativi per FMC7 e CD79, che esprimono immunoglobuline di superficie (generalmente IgM e IgD) a bassa densità con restrizione monoclonale k oʎ della catena leggera (l’argomento è estremamente complesso per cui non mi addentro).

L’argomento è estremamente complesso e questi sono solo concetti generali che servono ad una maggior comprensione della LLC.

Epidemiologia

La leucemia linfatica cronica ha un’incidenza nei paesi occidentali riferita a 100.000 abitanti compresa fra 2-6 casi/anno, mentre è rara in Giappone e nei paesi orientali ove l’incidenza è inferiore a 1 caso/100.000 abitanti. E’ più frequente nei maschi che nelle femmine (1,5-2,0/1). L’età media alla diagnosi è di 65-70 anni e l’incidenza aumenta di 1 caso/anno/100.000 abitanti nella fascia 40-50 anni ed a 20 casi nella fascia 70-80 anni.

Eziologia (cause)

È sconosciuta. A differenza di altre forme leucemiche non pare essere associata all’effetto delle radiazioni ionizzanti o all’esposizione di sostanze chimiche. Ciò è in parte dimostrato dallo studio della popolazione sopravvissuta all’incidente nucleare di Chernobyl in cui è stato rilevato un aumento di incidenza di molte forme di leucemia ma non di LLC. Una predisposizione genetica appare rilevante. La malattia è rara in oriente e molto rara in Giappone e se questi gruppi etnici migrano in altri paesi mantengono l’incidenza della malattia a livello di quella del paese di provenienza. E’ stata anche documentata una tendenza familiare che individua un rischio 3 volte maggiore rispetto alla popolazione generale di sviluppare leucemia linfatica cronica nei parenti di 1° dei pazienti con leucemia linfatica cronica.

Non mi soffermo sulla patogenesi della malattia in quanto estremamente complessa e di competenza specialistica. 

Quadro clinico

La leucemia linfatica cronica ha generalmente un decorso molto lento e non compromette per lunghi periodi di tempo le condizioni del malato. Nel 25-30 % dei casi non sono presenti sintomi né segni obiettivi e la diagnosi è posta casualmente in occasione di accertamenti effettuati per altro motivo. Nel 75% dei casi la causa che conduce il paziente dal medico è rappresentata dalla comparsa di linfoadenopatie (linfonodi ingrossati) di cui si accorge lui stesso.

I linfonodi sono quasi sempre indolenti, di consistenza non dura, mobili, senza nessuna tendenza a confluire in pacchetti o a fistolizzare. Naturalmente anche i linfonodi profondi sono interessati dalla malattia ma sono evidenziabili solo con esami strumentali (radiografia del torace, ecografia /TAC addominale). In un basso numero di casi la malattia può esordire con anemia e/o piastrinopenia che generalmente sono manifestazioni che compaiono in uno stadio avanzato di malattia.

L’anemia e la piastrinopenia sono generalmente secondarie alla infiltrazione linfoide midollare (con conseguente insufficienza del midollo) e solo in una piccola percentuale di casi riconoscono una causa autoimmune (presenza di autoanticorpi cioè di anticorpi prodotti dallo stesso organismo rivolti contro i propri costituenti, in questo caso globuli rossi e piastrine).

Frequenti nella malattia: splenomegalia (ingrossamento della milza) e epatomegalia (ingrossamento del fegato). Altri organi possono essere interessati: tonsille, ghiandole salivari e lacrimali, apparato digerente (in corrispondenza delle placche di Peyer che sono strutture linfatiche). Più raramente: apparato scheletrico, apparato respiratorio, sistema nervoso centrale. Generalmente è nella malattia avanzata che può comparire interessamento cutaneo in forma localizzata o diffusa.

Altri sintomi rilevanti che possono comparire in qualsiasi stadio della malattia sono: malessere, astenia (stanchezza), sudorazione, calo ponderale, febbre e febbricola legate alle infezioni molto frequenti a causa dell’immunodeficienza. 

Complicazioni:

• fenomeni autoimmuni (di cui ho detto sopra) più frequenti: anemia emolitica autoimmune (20%) e piastrinopenia autoimmune (2-3%), più rari: quelli cutanei, aplasia pura della serie eritroide (<5%) e granulocitopenia (5%);
• infezioni. I pazienti sono soggetti ad infezioni sia per la deficienza immunologica che caratterizza la malattia sia, a volte, come conseguenza delle terapie. I quadri più frequenti sono sostenuti da Streptococcus pneumoniae, Staphilococcus ed Haemophilus influenzae. L’Herpes zoster è frequente e con l’introduzione dei nuovi trattamenti dobbiamo anche tener presenti le infezioni opportunistiche da: Legionella pneumoniae, Pneumocystis jirovecii, Listeria monocytogenes. Occorre ricordare anche la polmonite da citomegalovirus e le infezioni fungine da Candida e Aspergillo;
• trasformazione in forme aggressive. Nel 10% dei casi si può avere una trasformazione in un linfoma aggressivo (sindrome di Ricther) con peggioramento delle condizioni cliniche. La sopravvivenza è inferiore a 1 anno. In rari casi ci può essere una trasformazione in leucemia prolinfocitica;
• neoplasie secondarie. Il 9% dei pazienti sono a rischio. Le più frequenti sono: tumori cutanei, prostata, mammella, sistema gastrointestinale, polmone e melanomi.

Diagnosi

Laboratorio     :   

Esami strumentali

Rx torace, ecografia addominale, TAC addominale. Servono per valutare le caratteristiche dei linfonodi profondi ed il loro eventuale ingrandimento. 

Midollo osseo

• Aspirato midollare: si esegue con apposito ago (dallo sterno o dalla spina iliaca) e consente di prelevare sangue midollare. Su questo si possono eseguire: esame citomorfologico, esame immunofenotipico, caratterizzazione citogenetica e molecolare;
• Biopsia ossea: si esegue con apposito ago dalla spina iliaca, serve per effettuare l’esame istologico. Evidenzia il grado di infiltrazione linfoide del midollo e le sue caratteristiche (nodulare o diffusa).

Biopsia linfonodale

Si esegue solo in casi particolari per esempio se è necessaria una diagnosi differenziale dai linfomi.

Studio citogenetico

Le alterazioni più comuni sono: trisomia del 12, delezioni in 6q, 11q, 17p, 13q.

Non mi soffermo su tutte le altre alterazioni citogenetiche.

Prognosi

I pazienti possono essere divisi in 3 gruppi:

1. pazienti con malattia stabile che non hanno bisogno di trattamento anche per anni;
2. pazienti con malattia in rapida progressione;
3. pazienti con malattia avanzata fin dalla diagnosi.

Il primo parametro prognostico è lo stadio clinico. Ci sono 2 diversi sistemi di stadiazione: il sistema di RAI (1975) modificato nell’87 e utilizzato specie in USA, e quello di Binet (1981) utilizzato specie in Europa.

Oltre a questi due sistemi bisogna far riferimento ad altri fattori prognostici.

Terapia 

Mi limito a fornire solo delle indicazioni generali perché l’argomento è molto vasto e meriterebbe una trattazione a parte.

• I dati della letteratura hanno dimostrato che iniziare la terapia precocemente quando la malattia è iniziale ed indolente non prolunga la sopravvivenza anzi a volte può essere causa dell’insorgenza di patologie neoplastiche secondarie. Pertanto i pazienti di nuova diagnosi con una malattia in stadio iniziale non richiedono un trattamento specifico ma solo un monitoraggio clinico e laboratoristico fino a progressione (tecnica del waitand wacht: attendi e osserva);
• L’inizio della terapia va procastinato fino a quando compaiono segni evidenti di rapida progressione della malattia;
• Il trattamento in fase precoce è riservato ai pazienti con stadio iniziale ad alto rischio o che si presentano alla diagnosi già in stadio avanzato con malattia attiva e sintomatici;
• Le linee guida attuali consigliano che se le condizioni generali del paziente sono buone dobbiamo cercare di ottenere la massima risposta terapeutica.

I trattamenti attualmente utilizzati sono:

dott.ssa E.L.