Eziologia, classificazione, esami e terapie
Le gammopatie monoclonali sono quadri clinico – laboratoristici caratterizzati dalla proliferazione ed accumulo nel midollo osseo di un clone di linfociti B e plasmacellule sintetizzanti Immunoglobuline (Ig) identiche per caratteristiche isotipiche (stessa classe di immunoglobulina) e idiotipiche (stesso sito di legame con l’antigene nella regione variabile) complete o incomplete rilevabili nel siero e/o nelle urine.
Tali immunoglobuline prendono il nome di componente monoclonale (CM).
Le Immunoglobine
Cosa sono?
Le immunoglobuline (Ig) sono anticorpi cioè molecole prodotte in risposta ad un agente estraneo (antigene) capaci di legarsi specificatamente ad esso.
Dove sono?
Le immunoglobuline raggiungono la loro massima concentrazione nel sangue ma si trovano anche in altri liquidi biologici (es. saliva, lacrime, varie secrezioni).
Come si Producono?
Le Immunoglobuline sono prodotte da cellule del sangue dette plasmacellule che originano dai linfociti B (un tipo di globuli bianchi) quando questi vengono a contatto con l’antigene (agente estraneo).
La loro Struttura
Ogni Immunoglobulina è costituita da 2 catene pesanti (H: heavy) identiche fra loro e 2 catene leggere (L: light) pure identiche fra loro , unite da ponti. La catena pesante determina la classe (lo vedremo in seguito) mentre la catena leggera può essere k oʎ.
Come vengono Chiamate?
Ogni Immunoglobulina prende il nome dal tipo di catena pesante che la costituisce. Le catene pesanti possono essere: γ,α,μ,δ,ε (lettere greche) e le corrispondenti Immunoglobuline saranno: IgG,IgA,IgM,IgD,IgE.
Funzione
Per semplificare non scendo nei dettagli, basti ricordare che legano l’antigene (sostanza estranea) con una parte ben definita delle catene detta regione variabile.
Clonalità
In condizioni fisiologiche (normali) le molecole immunoglobuliniche sono diverse fra loro in quanto sono prodotte da una popolazione eterogenea di plasmacellule, vengono pertanto definite immunoglobuline policlonali. Nelle gammopatie monoclonali, invece, le plasmacellule sono tutte identiche in quanto originate da un’unica plasmacellula “madre” che è andata incontro a proliferazione. Queste plasmacellule costituiscono un clone e producono la stessa immunoglobulina con la stessa struttura chimica che accumulandosi nel sangue dà origine alla CM (componente monoclonale).
Come si riscontra la monoclonalità?
La presenza di una gammopatia monoclonale viene evidenziata da un esame di laboratorio detto protidogramma o elettroforesi delle sieroproteine. Si tratta di una tecnica che separa e analizza le proteine del sangue (o meglio del siero che è la parte liquida del sangue privata dei fattori della coagulazione) dividendole in bande (ce ne sono sei) denominate: albumina, alfa1 globuline, alfa2 globuline, beta1globuline, beta2 globuline e gamma globuline.
Non mi soffermo sulla metodica perché piuttosto complessa, basti ricordare che le Immunoglobuline migrano specie nella banda delle gammaglobuline, meno in quella delle betaglobuline e assai raramente in quella delle alfa globuline. Le bande vengono rappresentate su un grafico come onde o picchi. Se l’aumento delle Immunoglobuline è policlonale all’elettroforesi l’onda o picco sarà a base larga, viceversa se è monoclonale avremo un picco a base stretta ed appuntito. La proteina monoclonale viene poi quantizzata ricorrendo ad altre metodiche.
Altri esami per tipizzare la CM
- Immunofissazione sierica e urinaria: servono per confermare e definire il tipo di CM. Ad esempio CM IgGk significa che l’Immunoglobulina appartiene alla classe delle IgG ed il tipo di catena leggera è k;
- Dosaggio delle immunoglobuline: serve a quantificare i vari tipi di Immunoglobuline. Dobbiamo infatti ricordare che l’aumento della Immunoglobulina monoclonale può in certi casi comportare una riduzione delle altre immunoglobuline (soppressione);
- Misurazione delle catene leggere sieriche libere circolanti: cioè non legate a quelle pesanti (viene eseguito solo in casi particolari);
- Determinazione Proteinuria Bence Jones urinaria e sua quantificazione (se positiva): nel corso della sintesi delle Immunoglobuline la produzione delle catene pesanti e leggere avviene in modo bilanciato. Nelle gammopatie monoclonali le catene leggere possono essere prodotte in eccesso rispetto alle pesanti e “passare” nelle orine. La presenza di catene leggere libere nelle orine viene definita proteinuria di Bence Jones.
Altri accertamenti
A seconda del tipo di CM, delle sue caratteristiche e dei dubbi diagnostici potranno essere prescritti altri accertamenti (mi limiterò ad elencarli non potendo descriverli in dettaglio):
- emocromo: serve a valutare se c’è anemia (riduzione dell’emoglobina) e/o riduzione dei globuli bianchi e piastrine;
- calcemia: aumenta in caso di danno osseo;
- funzionalità renale (vedremo in seguito il suo significato);
- funzionalità epatica;
- VES, Proteina C reattiva, LDH, beta2microglobulina (quest’esame è un fattore prognostico di rilievo nel Mieloma multiplo);
- esami strumentali: radiografia dello scheletro in toto (per valutare l’interessamento osseo, RMN della colonna vertebrale (per lo stesso motivo), Rx torace, ecografia addominale completa;
- aspirato midollare e biopsia ossea: vengono generalmente eseguiti, previa anestesia locale, dalla spina iliaca posteriore (l’aspirato si può eseguire anche dallo sterno) permettono di valutare la morfologia (struttura) delle plasmacellule, la percentuale dell’infiltrato midollare e, non ultima, un’analisi citogenetica (studio delle alterazioni cromosomiche). L’argomento è molto complesso e di competenza specialistica vorrei solo sottolineare che lo studio delle alterazioni cromosomiche consente di fornire un’indicazione sia prognostica che terapeutica.
Classificazione delle gammopatie monoclonali
Per semplicità ho scelto la seguente con cui è possibile inquadrare le principali gammopatie monoclonali.
- Gammopatie monoclonali di significato indeterminato (MGUS);
- Gammopatie monoclonali neoplastiche;
- mieloma multiplo
- plasmocitoma localizzato
- leucemia plasmacellulare
- macroglobulinemia di Waldenstrӧm
Tralascio altre forme quali: crioglobulinemie, amiloidosi e malattie delle catene pesanti su cui ci soffermeremo, eventualmente, in altro articolo. Voglio, però, ricordare che il riscontro di gammopatia monoclonale si può associare a:
- altri tumori di origine linfoide (es. leucemia linfatica cronica);
- tumori solidi (carcinoma del colon e della mammella);
- malattie non neoplastiche (es. cirrosi epatica);
- malattie autoimmuni (es. artrite reumatoide);
- malattie infettive (es. tubercolosi, infezioni virali, parassitosi).
Principali quadri di gammopatia monoclonale
Mi soffermo sui seguenti:
MGUS
Gammopatia di significato indeterminato. Monoclonal Gammopathy of unknown significance. Si tratta di una condizione clinica molto frequente nell’anziano che è asintomatico, il riscontro è solo laboratoristico ed in genere occasionale.
La componente monoclonale è assai modesta, l’infiltrazione midollare da parte delle plasmacellule molto bassa, la proteinuria di Bence Jones assente o scarsa e non c’è danno d’organo. Il decorso è indolente o lentamente evolutivo e non necessita di alcun trattamento fino a quando non si rendano evidenti i segni di progressione.
Il follow up viene deciso in base alle caratteristiche di ciascun paziente (basandosi sull’entità del picco monoclonale e sul tipo di componente monoclonale).
Mieloma Multiplo
E’ una malattia tumorale caratterizzata dall’accumulo di plasmacellule maligne nel midollo osseo, queste oltre a produrre un’elevata quantità di immunoglobuline monoclonali producono anche moltissime sostanze dette citochine che svolgono diversi ruoli nella malattia.
La frequenza della malattia aumenta con l’età anche, seppur raramente, possono essere riscontrati casi in età giovanile. L’eziologia (causa) della malattia non è conosciuta, sono stati individuati fattori di rischio legati allo stile di vita, all’ambiente ed a una predisposizione genetica. Le manifestazioni cliniche d’esordio sono varie ma solo quando il clone plasmacellulare si espande divengono evidenti i sintomi legati a:
- interessamento dell’apparato scheletrico quali i dolori ossei per lesioni osteolitiche cioè distruzione ossea da parte delle plasmacellule;
- interessamento dell’apparato renale la cui manifestazione più importante è l’insufficienza renale dovuta specie all’escrezione di catene leggere ma anche ad altre cause;
- morbilità infettiva dovuta ad alterazione del sistema immunitario;
- sindrome da ipercalcemia legata alla distruzione ossea con conseguente aumento del calcio circolante che, se elevato, provoca nausea, vomito, confusione e nei casi estremi può portare al coma complicanze neurologiche dovute alla compressione da parte delle masse plasmacellulari del midollo spinale e/o delle radici nervose;
- sindrome da iperviscosità non molto frequente nel mieloma multiplo ma di comune riscontro nella Macroglobulinemia di Waldenstrӧm in cui la componente monoclonale è IgM. I sintomi sono rappresentati prevalentemente da disturbi della vista, cefalea, sonnolenza, vertigini e si può arrivare all’insufficienza cardiaca;
- quadro anemico di entità variabile dovuto all’infiltrazione midollare.
I dati di laboratorio più importanti sono riconducibili all’elevata infiltrazione del midollo da parte delle plasmacellule, ad un’alta componente monoclonale, e ad una proteinuria di Bence Jones di notevole entità.
Non entro nei dettagli data la complessità dell’argomento ma voglio ricordare che è proprio in base ai parametri clinici e laboratoristici che si effettua una stadiazione dei pazienti.
Le terapie sono diverse a seconda dell’età del malato, della presenza di comorbilità (altre malattie in atto) e dello stadio della malattia.
Sono principalmente rappresentate da: chemioterapia, trapianto di midollo sia autologo (dallo stesso malato) che eterologo (da donatore compatibile), da terapie molecolari e da farmaci non chemioterapici di nuova generazione. A ciò dobbiamo aggiungere la terapia di supporto (trasfusioni, fattori di crescita come eritropoietina, bifosfonati per il trattamento dell’ipercalcemia, etc.).
Macroglobulinemia di Waldenstrӧm
Differisce dal Mieloma multiplo per il riscontro di linfoadenomegalie superficiali (linfonodi ingrossati) e/o epatosplenomegalia (ingrossamento di fegato e/o milza) e per il rarissimo interessamento dell’apparato scheletrico. La componente monoclonale è IgM.
Consigli
Come già sottolineato il riscontro di componente monoclonale è spesso occasionale, solo in alcuni casi gli esami specifici vengono richiesti con un preciso sospetto diagnostico. Riferendomi al riscontro occasionale è necessario che il paziente non si allarmi infatti non sempre la presenza di componente monoclonale indica una malattia in atto.
Sconsiglio vivamente i pazienti di cercare spiegazioni su internet o in altro modo (enciclopedie, amici, etc.) in quanto l’argomento delle gammopatie monoclonali è di estrema complessità e c’è il rischio di essere fuorviati e allarmati a causa di informazioni non corrette e/o fraintese.
E’ necessario che il paziente si rivolga al suo medico che cercherà di spiegargli nel modo più comprensibile il significato della gammopatia monoclonale.
Lo appoggerà subito, solo se necessario, all’ematologo o provvederà a fargli eseguire gli esami preliminari prima di inviarlo.
E.L.
