Favismo, malattia da ingestione di fave

Ad oggi non esiste una terapia

Il favismo o anemia emolitica (anemia da distruzione o lisi dei GR) da Vicia Faba è una malattia a carattere familiare ed ereditario dovuta al difetto di un enzima normalmente presente nei GR: la G6PD (glucosio 6 fosfato deidrogenasi). La malattia è limitata a determinati gruppi etnici, si manifesta solo dopo ingestione di fave o più raramente in seguito all’inalazione di polline fabaceo durante il periodo di fioritura della pianta (tale causa non è accettata da tutti).

Il favismo era già conosciuto nell’antichità. Ippocrate raccomandava di evitare le fave ma già un secolo prima Pitagora esortava i suoi discepoli ad astenersi non solo dal consumo di fave fresche ma anche a tenersi lontani dai campi di fave. La prima descrizione del quadro clinico si deve al portoghese Mira Franco (1843), ma spetta a Giovanni Montano medico di Lavello (PZ) aver proposto il termine di favismo ed aver sottolineato alcuni aspetti fondamentali della malattia.

In Italia la massima diffusione del favismo si ha in Sardegna ma è anche presente in Sicilia e Calabria. Casi sporadici sono segnalati in altre regioni del nostro paese. Fuori dall’Italia i paesi più colpiti sono: Grecia, Cipro, Iran, Iraq, Libano, Israele, Tunisia, Algeria, Spagna.
Segnalo, a scopo di curiosità, che è stata condotta una ricerca all’Università di Sassari da cui emerge che molti sardi ultracentenari hanno in comune il deficit di G6PD. Tale scoperta fa ipotizzare che potrebbe esistere un gene della longevità che interagisce con il favismo.

Come su detto la carenza di G6PD è strettamente legata al favismo ma i 2 termini non sono sinonimi. Infatti non tutti gli individui carenti di G6PD vanno incontro a crisi emolitiche se ingeriscono fave (solo il 25-30%).
Occorre anche considerare che uno stesso individuo può mostrare sensibilità alle fave solo in certi periodi della sua vita (infanzia o vecchiaia). Il deficit di G6PD è pertanto una causa necessaria ma non sufficiente a determinare le crisi fabiche per cui si ipotizzano altri meccanismi.

Le crisi emolitiche sono scatenate da sostanze contenute nelle fave: vicina, convicina, ascorbato, LDopa. Non mi soffermo sul meccanismo di azione in quanto molto complesso e, a volte, non prevedibile.

Da quanto esposto il favismo va quindi inquadrato nelle malattie da carenza di G6PD. Consiglio per approfondimenti sul Favismo di consultare il sito dedicato: Associazione Italiana Favismo.

Generalità sulla glucosio 6 fosfato deidrogenasi (G6PD)

La sopravvivenza del GR dipende dalla integrità del suo apparato enzimatico. Il principale substrato metabolico del GR è il glucosio che viene metabolizzato attraverso 2 vie: la glicolisi anaerobia (ciclo di Emden Meyerhof) con produzione di energia sotto forma di ATP (adenosintrifosfato) e la via dei pentoso fosfati, che è quella che ci interessa, in cui viene prodotto NADPH (nicotinadeninnucleotidefosfatoridotto).

E’ proprio la G6PD che trasforma l’NADP in NADPH (forma ridotta). Non mi soffermo per semplicità sui meccanismi biochimici, basti ricordare che l’NADPH serve a mantenere il glutatione allo stato ridotto il quale è un potente antiossidante e serve a proteggere la cellula dallo stress ossidativo.E’ quindi facilmente comprensibile che quando la G6PD è carente il glutatione ridotto è insufficiente a proteggere la cellula. Quando questa è sottoposta ad uno stress ossidativo (vedremo in seguito i tipi) presenta denaturazione dell’emoglobina e sua precipitazione sotto forma di corpi di Heinz. Questi rendono rigido il GR che va incontro ad emolisi (distruzione) a livello della milza.

Il gene della G6PD è posto sul braccio lungo del cromosoma X (banda Xq28). Il carattere è quindi trasmesso con il sesso. I cromosomi determinanti il sesso sono XX per la donna e XY per l’uomo.
Quindi il difetto si manifesta in modo completo nei maschi colpiti (che hanno una sola X) i quali lo trasmettono solo alle figlie femmine (in quanto ai maschi trasmettono la Y). I maschi possono ereditare l’alterazione solo dalla madre mentre le femmine da entrambi i genitori.

Le femmine avendo 2 cromosomi X possono presentare l’alterazione solo su uno di questi (si dicono eterozigoti o portatrici) o su entrambi (omozigoti o malate). Però ci sono eccezioni a quanto detto legate a problemi genetici più complessi. Da quanto esposto è evidente che la maggior parte dei malati è di sesso maschile.

Il gene della G6PD è altamente polimorfico e sono state descritte circa 140 mutazioni. Le varianti enzimatiche che derivano dalle mutazioni del gene presentano differenti livelli di attività da cui conseguono differenti manifestazioni del difetto a livello clinico. Le varianti di G6PD sono state suddivise in 5 classi:

Il deficit di G6PD è stato osservato in tutti i continenti. Per semplicità ricorderei solo le 2 mutanti principali della G6PD:

• mutante B: presente nell’area mediterranea e europea;
• mutante A: nei soggetti di razza negra sensibili alla primachina (antimalarico);

E’ interessante osservare che mentre i soggetti enzimopenici da mutante B reagiscono in senso emolitico sia all’assunzione di fave e di altri vegetali che all’azione di sostenze chimiche e medicamentose, nei soggetti enzimopenici da variante A la Vicia faba non ha alcun effetto emolitico.

Brevemente possiamo ricordare che fra i neri d’America la percentuale dei soggetti tarati è piuttosto alta (mutante A), in talune regioni dell’Africa (Nigeria, Guana, Camerun) ancora più elevata. Un’ elevata incidenza si ha anche nel bacino del Mediterraneo. Nel nostro paese il focolaio di maggior incidenza è la Sardegna (fino al 35%), frequenze minori in Sicilia, Campania e Puglia. In Grecia la massima incidenza è a Rodi ed in Spagna nelle Isole Baleari. Non è risparmiato neppure il Medio Oriente. E’ colpita anche la popolazione ebraica (Sefarditica).

Secondo alcuni autori i soggetti che presentano la carenza enzimatica sarebbero resistenti alla infestazione del Plasmodium falciparum (malaria) che non parassiterebbe i GR alterati (protezione naturale).

Le principali manifestazioni cliniche del deficit di G6PD sono:

1. Anemia Emolitica Acuta che si manifesta solo se interviene un fattore esterno scatenante (infezioni, alimenti-fave, farmaci);
2. Anemia Emolitica Cronica non Sferocitica;
3. Ittero Neonatale.

In questo articolo descriverò solo l’anemia emolitica acuta.

Cause

Infezioni: polmonite, epatite, febbre tifoide, infezioni delle vie respiratorie superiori e gastrointestinali.

Farmaci: in genere la crisi emolitica acuta si manifesta dopo alcuni giorni dall’assunzione del farmaco. Rispetto al favismo l’andamento è più lento ma la sintomatologia ed il quadro clinico sono simili. Vorrei sottolineare che la severità dell’emolisi non dipende solo dal tipo di farmaco ma dalla dose e dalla durata della somministrazione. L’elenco dei farmaci da evitare è molto lungo e complesso per cui rimando all’elenco stilato dal Ministero della Salute che viene periodicamente aggiornato e ai consigli forniti dall’Associazione Italiana Favismo.

I farmaci vengono suddivisi in quelli con rischio stabilito di causare emolisi e quelli a rischio probabile. Voglio ricordare tra i primi: i chinolonici (ciprofloxacina, norfloxacina, ofloxacina, ac.nalidixico), i nitrofuranici (nitrofurantoina, furaziolidone, nitrofurazone), gli antimalarici (primachina, chinidina e chinina, clorochina), il dapsone e altri sulfoni (usati per la dermatite erpetiforme), il blu di metilene (cloruro di metiltionina), i sulfamidici (cotrimoxazolo, sulfadiazina). Tra i secondi: antipiretici e analgesici (ac.acetilsalicilico, acetofenetidina, acetanilide, fenacetina, aminopirina), antibiotici e chemioterapici (cloramfenicolo), medicamenti vari (fenilidrazina, trinitrotoluene, probenecid).

Alimenti (fave) e altre sostanze

A parte le fave e secondo molti autori i piselli, possiamo ricordare: la verbena hybrida che è originaria del Brasile e molto coltivata a scopo decorativo, i solfiti che sono utilizzati in una grande varietà di conservanti e sono contenuti anche nel vino, il mentolo che è ubiquitario (dentifricio, caramelle, colluttori), l’acido ascorbico, la vitamina K. Infine è necessario sottolineare che i soggetti carenti di G6PD devono evitare anche le tinture ed i tatuaggi con l’hennè nero o rosso egiziano. Vengono chiamate in causa anche molte erbe utilizzate dalla medicina cinese e prodotti contro le tarme (naftalene, anche vapori). Naturalmente ho citato solo quelli più comuni.

Crisi emolitica acuta

Qualunque sia la causa scatenante il quadro clinico è quello di una emolisi (distruzione o lisi dei GR). Come già sottolineato, i tempi di insorgenza della crisi possono essere diversi a seconda dell’agente e in genere variano da 12 a 48 ore dall’esposizione.  Il soggetto lamenta grave stato di malessere, dolori addominali, nausea, vomito e diarrea. Ben presto compare ittero (colore giallo della cute e delle mucose) e pallore (dovuto all’anemia).

Si avranno tutti i sintomi generali delle anemie: tachicardia, dispnea (difficoltà respiratoria), agitazione e si può arrivare al collasso cardiocircolatorio. A volte, se la distruzione dei GR e’ stata massiva, si ha febbre con brivido.

La lisi dei GR porta alla liberazione di una gran quantità di emoglobina che si accumula nel sangue ed oltre ad un certo limite passerà attraverso il filtro renale (emoglobinuria). Le urine assumeranno colore rosso lacca. Ciò può comportare un quadro di insufficienza renale acuta con necessità di emodialisi. Generalmente la fase acuta della crisi tende a risolversi spontaneamente, infatti all’inizio vengono distrutti i GR più vecchi con attività enzimatica bassa, in seguito i GR giovani che entrano in circolo possono sopravvivere dopo aver eliminato l’agente scatenante.

Diagnosi e Terapia del favismo

La diagnosi di deficit di G6PD viene avanzata sulla base dell’osservazione clinica e confermata da:

• esami di laboratorio indicativi di anemia emolitica (si rimanda per questi ai testi specifici);
• analisi biochimica con misurazione dell’attività enzimatica della G6PD nei GR;
• analisi molecolare con ricerca di mutazioni del gene coinvolto.

Occorre tener presente che la determinazione dell’attività enzimatica può dare dei falsi negativi se eseguita dopo una crisi emolitica in quanto la maggior parte delle cellule portatrici del difetto è andata distrutta.
E’ anche attuabile una diagnosi prenatale nell’ambito degli esami genetici effettuati con amniocentesi.

La terapia del deficit di G6PD non esiste. In casi particolarmente gravi puo’ essere necessario ricorrere a trasfusioni di sangue o a dialisi.

Molto importante effettuare una prevenzione che è basata sulla diagnosi precoce e su una adeguata educazione ed informazione dei pazienti e degli operatori sanitari. Il medico dovrà fornire al suo paziente affetto dal difetto l’elenco dei farmaci e delle sostanze da evitare.
Anche la consulenza genetica è importante per identificare gli altri familiari portatori del difetto.

Consigli

E’ necessario che il soggetto affetto da deficit di G6PD venga avvertito della sua condizione, dei rischi cui puo’ andare incontro e, come su detto, fornito di un elenco aggiornato delle sostanze da evitare. Anche un bambino dovrà essere informato nel modo più opportuno, così pure la scuola (mensa, eventuale somministrazione di farmaci durante l’orario scolastico).

E.L.