E’ tra i tumori maligni più diffusi
Premesse
L’intestino è l’ultima parte dell’apparato digerente compresa fra piloro (piccola valvola che lo separa dallo stomaco) e orifizio anale.
Viene distinto in:
- intestino tenue o piccolo intestino (lungo circa 7 metri) composto da: duodeno, digiuno e ileo;
- intestino crasso o grande intestino (lungo circa 2 metri) formato da cieco con relativa appendice, colon destro o ascendente (si trova nella parte destra dell’addome e risale verso l’alto), colon trasverso (attraversa la porzione superiore dell’addome da destra a sinistra), colon discendente scende verso la parte inferiore dell’addome a sinistra) sigma e retto che termina con l’orifizio anale. Sinteticamente possiamo ricordare che gli alimenti che ingeriamo passano dal cavo orale nell’esofago e poi nello stomaco dove ha inizio il processo digestivo. Successivamente transitano nell’intestino tenue dove avviene l’assorbimento delle sostanze nutritive tramite i villi intestinali e quindi nel colon dove vengono assorbiti acqua e sali e si formano, con i prodotti di scarto, residui solidi detti feci che vengono eliminati con la defecazione. Intorno a tutto l’intestino ci sono diversi gruppi di linfonodi. Esporrò in questo articolo i concetti generali sul carcinoma del colon retto anche se, più correttamente, bisognerebbe tener distinto il carcinoma del colon da quello del retto in quanto le caratteristiche generali, la modalità di presentazione e i tipi di trattamento sono diversi.
Epidemiologia e incidenza
Si tratta uno dei tumori maligni più frequente in tutto il mondo occidentale, in particolare in Italia ci sono state circa 52.000 nuove diagnosi nel 2014. Nel sesso maschile è al terzo posto per frequenza preceduto dal carcinoma della prostata e del polmone mentre in quello femminile è al secondo posto preceduto dal carcinoma della mammella. L’incidenza in Italia nel periodo 1970-2015 presenta andamenti differenti nei due sessi: in crescita ma con tendenza alla stabilizzazione negli anni recenti per gli uomini, in lieve riduzione a partire dagli anni 2000 per le donne. Nel 2011 sono stati osservati circa 20.000 decessi per carcinoma del colon retto di cui il 54% negli uomini. La mortalità è però in diminuzione in tutte le regioni italiane per entrambe i sessi grazie ad una migliore informazione, ai programmi di screening ed ai miglioramenti nella terapia (dati AIOM: Associazione Italiana di Oncologia medica).
L’incidenza è elevata nei paesi ad alto sviluppo economico per cui si ritiene che il rischio sia associato a fattori dietetici e alle abitudini di vita (vedi dopo) ed è all’incirca uguale nei due sessi.
La malattia, che è abbastanza rara prima dei 40 anni, presenta la maggior frequenza a partire dai 60 anni ed il picco è raggiunto a 80 anni. Se c’è una predisposizione ereditaria la malattia si sviluppa in età più giovanile.
Il tumore insorge nel 70% dei casi nel colon e nel 30% nel retto.
Fattori di rischio
La loro identificazione è molto importante ai fini della prevenzione.
Per la popolazione generale il rischio di andare incontro alla malattia è di circa il 5%.
Il rischio aumenta di 2-3 volte in presenza di:
- Dieta ipercalorica, ricca di carni rosse (anche conservate), grassi animali e povera di fibre (frutta e vegetali).
- Sovrappeso e obesità conseguenti alla dieta ed alla scarsa attività fisica. Secondo alcuni studi il 15% delle morti per carcinoma del colon retto è riconducibile al peso eccessivo.
- Malattie croniche infiammatorie intestinali come Rettocolite ulcerosa e Morbo di Crohn specie se datanti da molto tempo.
Tra i fattori di rischio occorre aggiungere:
- Fumo, è un fattore di rischio molto controverso;
- Alcool, se consumato in eccesso;
- Età, il rischio aumenta con l’età.
Il rischio aumenta se c’è una familiarità cioè se in una famiglia si sono verificati altri casi o c’è una storia clinica di polipi del colon. Dal punto di vista pratico in questi casi i familiari a rischio (cioè i parenti di 1° dei malati) devono eseguire controlli endoscopici già a 35-40 anni di età.
Il rischio diventa elevatissimo nei portatori di mutazioni genetiche, cioè in caso di sindromi ereditarie. Le sindromi ereditarie sono rappresentate principalmente dalla poliposi adenomatosa familiare (FAP), dalla Sindrome di Lynch (HNPCC: Hereditary Non-Polyposis Colorectal Cancer) e dalla sindrome di Peutz-Jeghers. Queste sindromi sono responsabili del 3-6% dei tumori maligni del colon retto. Vengono definite ereditarie in quanto il paziente eredita una mutazione (variazione) in un gene importante nel controllo della proliferazione e differenziazione cellulare, ma anche nei processi riparativi delle cellule.
La FAP è una sindrome genetica ereditata in modo autosomico dominante (sono interessati gli autosomi cioè i cromosomi non legati al sesso) a carico del gene APC. In giovane età compaiono moltissimi polipi adenomatosi del colon retto (talora anche nel tratto gastroenterico superiore cioè stomaco e duodeno) con evoluzione in senso carcinomatoso.
La HNPCC (o sindrome di Lynch) ereditata in modo autosomico dominante è caratterizzata da una forte predisposizione a sviluppare cancro del colon retto in età adulta. La sindrome interessa i geni MMRS.
La sindrome di Peutz-Jeghers ereditata in modo autosomico dominante, è una rara poliposi intestinale caratterizzata dallo sviluppo di polipi particolari (amartomi) nei vari tratti del canale intestinale associati a pigmentazioni cutanee e mucose ben evidenti intorno alle labbra e mucosa della bocca. La malattia si associa ad elevato rischio di tumori dell’apparato digerente e di altri organi specie mammella.
I tumori del colon retto ereditari vengono trasmessi da una generazione alla successiva secondo le leggi della genetica. Nei soggetti a rischio, anche se asintomatici, vengono effettuati i test genetici con cui, tramite lo studio del DNA (cioè dei cromosomi in cui sono presenti tutte le informazioni genetiche), viene rilevato il rischio di ammalarsi. Naturalmente vanno eseguiti solo in casi selezionati e su indicazione specialistica ed il loro scopo è quello di mettere in atto misure di diagnosi precoce e di prevenzione.
Lesioni precancerose
Cosa sono i polipi?
I polipi sono piccole escrescenze della superficie intestinale. Semplificando al massimo possiamo distinguerli in:
- iperplastici: sostanzialmente benigni, si trasformano raramente in carcinomi;
- adenomatosi: anche questi sono inizialmente benigni ma alcuni possono trasformarsi in carcinoma in un tempo variabile a volte anche molto lungo, quindi se sono diagnosticati precocemente c’è tutto il tempo di asportarli in endoscopia.
Ci sono anche altri tipi di polipi su cui non mi soffermo.
La sequenza adenoma __carcinoma (detta sequenza polipo-cancro) è ormai confermata come la causa più frequente dei tumori del colon retto. Molto sinteticamente possiamo ricordare che gli adenomi villosi hanno un maggior rischio di trasformazione maligna, così pure gli adenomi multipli, quelli con diametro > a 1 cm e quelli con displasia grave (alterazioni cellulari molto marcate).
Segni Clinici
Purtroppo quando compaiono i sintomi il tumore è già in stadio avanzato. I sintomi iniziali sono spesso vaghi ed aspecifici: irregolarità dell’alvo (stitichezza, diarrea, difficoltà alla defecazione o tenesmo), perdita di peso, astenia (stanchezza), dolori addominali, perdite ematiche o di muco con le feci. Il sintomo più importante resta la presenza di sangue nelle feci. Generalmente i pazienti tendono a sottovalutare tali disturbi ed a recarsi dal medico quasi sempre in ritardo. A volte invece l’esordio può essere eclatante con un quadro di occlusione intestinale (10%) o addirittura di perforazione intestinale (5%).
Diagnosi
Alcuni studi suggeriscono una correlazione fra ritardo diagnostico e peggioramento della prognosi, infatti se la malattia è diagnosticata in fase iniziale la sopravvivenza a 5 anni è del 90% ma scende al 15-20% se la diagnosi è tardiva. A tal riguardo voglio sottolineare l’importante compito del Medico di famiglia il quale è generalmente il primo da cui il paziente si reca per riferire i suoi disturbi. E’ pertanto necessario che il Curante faccia un’accurata anamnesi (raccolta di informazioni dal paziente comprese anche quelle relative alle malattie familiari) ed un esame obiettivo accurato comprensivo di esplorazione rettale che consente di valutare clinicamente la presenza di una neoplasia fino a 6-7 cm dal margine anale.
Tutti gli altri accertamenti dovrebbero essere eseguiti preferibilmente entro 4 settimane: esami endoscopici (colonscopia, rettosigmoidoscopia) che consentono anche l’esecuzione di una biopsia o addirittura la rimozione di un polipo, esami ecografici (ecografia addominale ed ecografia transrettale che è utile per valutare il grado di infiltrazione del tumore), Rx torace ed eventuale Tac torace, Tac addome che permette di valutare lo stato dei linfonodi, l’eventuale presenza di metastasi ed i rapporti del tumore con gli organi circostanti, PET (tomografia ad emissione di positroni), esami ematici comprensivi di markers tumorali. In particolare ricordiamo che i marker tumorali vanno utilizzati con appropriatezza. Il CEA (Antigene Carcino Embrionario) non è utile né per la diagnosi precoce né nello screening mentre serve per valutare l’estensione della malattia in quanto aumenta in base alla sua gravità.
E’ anche utile per monitorare la risposta al trattamento chemioterapico infatti diminuisce se questo è stato efficace, in caso invece di ripresa della malattia aumenta. In caso di intervento chirurgico il CEA se elevato prima dell’atto operatorio può normalizzarsi dopo questo, ma se torna successivamente ad aumentare indica una ripresa della malattia.
Il Ca 19.9 (GIKA) spesso utilizzato non è sostenuto da uguali evidenze.
Stadiazione
Voglio solo ricordare che la più usata è il TNM dove T indica la dimensione del tumore, N il numero dei linfonodi coinvolti ed M le metastasi presenti.
Molto sinteticamente possiamo ricordare che nello stadio I la malattia interessa gli strati più superficiali della parete del colon, nello stadio II si estende agli strati più profondi della parete, nello stadio III sono interessati i linfonodi locoregionali, nello stadio IV sono interessati organi a distanza (metastasi).
Importante anche il Grading del tumore ovvero il suo grado di aggressività che si distingue in 3 livelli diversi.
Diffusione
Come la maggior parte dei tumori il carcinoma del colon retto può diffondersi per via linfatica o per via ematica (più frequentemente al fegato e al polmone)
Prevenzione, screening, terapia
Esistono vari tipi di prevenzione:
- Prevenzione primaria: Ha lo scopo di prevenire l’insorgenza del tumore rimuovendo i fattori di rischio (dieta scorretta, fumo, alcool, eccesso di peso e obesità, etc.).
- Prevenzione secondaria o diagnosi precoce: Ha lo scopo di individuare precocemente la presenza di un tumore. Questo nella popolazione a rischio generico si attua partecipando ai programmi di screening organizzati dal SSN che sono attuati con modalità differenti a seconda delle varie regioni. Il programma di screening del carcinoma del colon retto è indirizzato a uomini e donne fra i 50 ed i 69 anni di età ed è costituito da interventi di prevenzione mediante la ricerca del sangue occulto nelle feci con successiva colonscopia nei casi in cui l’esame sia risultato positivo. L’esame delle feci viene ripetuto ogni 2 anni. Secondo alcune società scientifiche bisognerebbe sottoporsi ad entrambe le pratiche compiuti i 50 anni. Un’altra strategia di screening è la rettosigmoidoscopia che è una metodica più semplice e meno invasiva della colonscopia ha una migliore accettazione ma non identifica il 30-40% delle lesioni.
- Prevenzione nei pazienti ad alto rischio: A seconda del rischio stimato lo screening andrebbe iniziato più precocemente con cadenze più ravvicinate. A tal riguardo sono state stilate linee guida internazionali.
Terapia
Il trattamento della malattia varia a seconda dello stadio e della localizzazione del tumore.
Innanzitutto il trattamento va deciso da una equipe multidisciplinare di cui fanno parte un chirurgo specializzato nella chirurgia dei tumori dell’apparato digerente, un oncologo, un radioterapista, un anatomopatologo. A questi, se possibile, occorre aggiungere un radiologo, un dietista, un fisioterapista ed uno psicologo. Prima di iniziare qualsiasi trattamento l’equipe dovrà dare al paziente ed ai parenti, formalmente autorizzati da lui, una chiara, adeguata e completa informazione sulla malattia, sulle procedure diagnostiche da effettuare, sulle possibili opzioni terapeutiche e sulla prognosi. L’equipe dovrà rispondere in modo esaustivo a tutti i quesiti posti dal paziente.
Al malato verrà quindi al termine del colloquio consegnato un modulo di “consenso informato” che potrà firmare subito o anche trattenere per una più attenta valutazione. Il consenso non ha solo valore come atto tecnico e legale ma deve fornire al paziente un’informazione chiara e comprensibile affinché egli possa aderire o meno a quanto gli è stato proposto.
Molto sinteticamente i tipi di trattamento sono i seguenti:
Chirurgia
Rappresenta la principale opzione terapeutica. Può essere:
- Radicale: il chirurgo asporta il tratto di intestino in cui è localizzato il tumore, insieme ad una porzione abbastanza grande del tessuto sano circostante, e poi ricongiunge le due estremità sane (anastomosi). Asporta anche i linfonodi adiacenti che in genere sono sede di malattia. Per il cancro del retto la scelta dell’intervento dipende dalla distanza del tumore dall’ano e dalla sua estensione macroscopica. Nei pazienti ad alto rischio o in cui non è possibile effettuare un’anastomosi il chirurgo procede alla creazione di una stomia cioè all’abboccatura dell’intestino sulla parete addominale con la creazione del così detto ano artificiale che consente di raccogliere le feci con opportuni presidi. La stomia può essere temporanea o permanente. Nel primo caso dopo alcuni mesi il chirurgo fa un secondo intervento per ricongiungere le 2 porzioni intestinali. La creazione di una stomia è più rara per il carcinoma del colon che per quello del retto.
- Palliativa: cioè asportazione della massa neoplastica in presenza di metastasi. Si attua solo in caso di grave sanguinamento o di occlusione intestinale. Non modifica il decorso della malattia.
- Palliazione endoscopica: consiste nella inserzione per via endoscopica di endoprotesi autoespansibili o trattamento laser, in caso di ostruzione del retto o del sigma per evitare l’occlusione intestinale.
Un altro intervento effettuato in casi selezionati è la resezione di eventuali metastasi epatiche.
Chemioterapia
Consiste nell’utilizzo di farmaci che inibiscono la crescita delle cellule tumorali e le distruggono. Esistono vari tipi di chemioterapia:
- neoadiuvante: viene effettuata prima dell’intervento chirurgico con l’obiettivo di ridurre le dimensioni del tumore e facilitarne la rimozione. Nel carcinoma del retto, solitamente, viene utilizzata in combinazione alla radioterapia.
- adiuvante: viene effettuata dopo l’intervento chirurgico allo scopo di eliminare le cellule tumorali residue e ridurre la possibilità di recidiva.
- chemioterapia dei tumori in stadio avanzato: si effettua per i tumori non suscettibili di intervento chirurgico. I pazienti nella maggior parte dei casi presentano metastasi a distanza. In questi pazienti la chemioterapia ha generalmente un significato di tipo palliativo cioè serve a ridurre la sintomatologia, a migliorare la qualità di vita ed a prolungare la sopravvivenza. Sarà l’equipe curante a decidere se effettuarla e se i benefici giustificano gli effetti collaterali che potrà provocare.
I farmaci utilizzati nella terapia del carcinoma del colon retto sono numerosi e non è possibile fare una trattazione completa in questo articolo, mi limito a ricordare:
- chemioterapici standard: 5 fluorouracile spesso associato ad acido folinico (vitamina), oxaliplatino, irinotecan, tegafur, capecitabina.
- farmaci molecolari:
anticorpi monoclonali che sono in grado di riconoscere antigeni presenti sulle cellule tumorali. Tra questi ricordiamo: cetuximab, bevacizumab, panitumumab.
A tal riguardo è necessario fare un breve cenno alla:
Biologia Molecolare
Non mi è possibile soffermarmi su questo argomento perché di estrema complessità e presuppone delle conoscenze specifiche di base per cui mi limito a ricordare l’importanza dell’analisi mutazionale (cioè delle variazioni) del gene KRAS che deve essere effettuata in tutti i pazienti con carcinoma del colon retto metastatico. Il test viene effettuato da Centri Specializzati su un campione di tessuto tumorale ottenuto con biopsia o con intervento chirurgico e serve per stabilire l’utilità dell’uso degli anticorpi monoclonali.
Gli anticorpi monoclonali sono molecole che colpiscono le sole cellule tumorali senza conseguenze per quelle sane. Molto semplicemente possiamo ricordare che i pazienti che presentano il gene KRAS non mutato (o wild type) risultano sensibili al trattamento con anticorpi monoclonali (cetuximab e panitumab) diretti contro l’EGFR (Epidermal Growth Factor Receptor cioè recettore del fattore di crescita epidermica) che è un recettore che innesca la proliferazione cellulare, la capacità del tumore di invadere e dare metastasi. Quelli invece che hanno il gene KRAS mutato Vengono trattati con un altro anticorpo monoclonale (bevacizumab) anti VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor cioè fattore di crescita vascolare endoteliale) che è un fattore di crescita per la formazione di nuovi vasi sanguigni quindi favorisce la crescita del tumore.
I fattori di crescita sono proteine utili prodotte normalmente dal nostro corpo e si attaccano su specifici recettori presenti su determinate cellule dando inizio alla crescita e moltiplicazione cellulare. Questo meccanismo è normalmente controllato ma, nel caso si alteri e si perda il controllo, la cellula può iniziare a moltiplicarsi e può formare un tumore. Le terapie a bersaglio molecolare colpiscono questi recettori quando questi non hanno più controllo.
Gli anticorpi monoclonali sono generalmente somministrati in associazione con i farmaci chemioterapici tradizionali in specifici protocolli.
Terapia palliativa
Volta a migliorare la qualità di vita del malato. Si basa sull’utilizzo di antidolorifici, terapia di supporto, antidepressiva.
Radioterapia
Sia pre che postoperatoria associata o no a chemioterapia si utilizza nel carcinoma del retto. Lo scopo è ridurre la dimensione del tumore per preservare l’orifizio anale al momento dell’atto chirurgico.
Sono in corso molti studi volti ad identificare nuove molecole utili nel trattamento della malattia. A tal riguardo segnalo, a scopo di curiosità, uno studio recentissimo effettuato dai ricercatori della University of Texas MD Anderson Cancer Center sulla tossina mortale prodotta dal fungo Amanita phalloides che parrebbe utile nel trattamento di molte neoplasie tra cui il carcinoma del colon retto.
Follow-Up
Dopo l’iter terapeutico tutti i pazienti necessitano di sorveglianza sistematica. Non vi è completa concordanza fra le linee guida delle diverse società scientifiche relativamente agli esami da eseguire e agli intervalli temporali però certamente questi dipendono dallo stadio della neoplasia e dall’obiettivo del follow-up.
Complicanze della terapia
Non è possibile trattare tutte le complicanze legate alle terapie del carcinoma del colon retto, voglio però accennare alle disfunzioni sessuali maschili e femminili che necessitano di un trattamento specialistico multidisciplinare.
L’ultimo tratto del colon ed il retto sono situati in una zona ristretta dello scavo pelvico in stretto contatto con i plessi nervosi che innervano la vescica e gli organi genitali. Questi plessi sono responsabili dell’erezione, eiaculazione, lubrificazione della vagina, forza di contrazione della vescica e tono muscolare degli sfinteri. Se, come conseguenza dell’atto operatorio, questi plessi vengono lesionati sono ovvie le conseguenti complicanze. Anche la chemioterapia e la radioterapia possono incidere sulle funzioni sessuali. La chemioterapia può danneggiare la fertilità, mentre la radioterapia può determinare sterilità femminile, fibrosi della vagina e disfunzione erettile nell’uomo. Occorre sempre valutare a seconda del tipo del trattamento e delle richieste e necessità del malato la possibilità per l’uomo di crioconservazione del liquido seminale e per la donna degli ovociti.
Suggerimenti
Se siete malati………..
Nel caso vi venga fatta diagnosi di carcinoma del colon retto cercate di restare calmi e non pensate subito di dover morire. Si tratta di una malattia curabile che è anche suscettibile di guarigione, e se, nella peggiore delle ipotesi si tratta di una malattia avanzata al momento attuale ci sono molte terapie utilizzabili che vi consentiranno di avere una qualità di vita buona ed una lunga sopravvivenza. Cercate di non modificare, nel limite del possibile, le vostre abitudini, cercate di non farvi sopraffare dalla paura e dall’angoscia, non accantonate i vostri progetti per il futuro, anzi createne dei nuovi. Il trauma non è solo vostro ma anche delle persone che vi stanno vicino, che vi amano e condividono con voi la vita, insieme a loro dovete cercare di affrontare con determinazione l’iter diagnostico terapeutico che vi verrà proposto.
Ribadisco anche in questo articolo l’importanza di una buona relazione e comunicazione con il vostro Medico di famiglia che è l’arma più efficace per vincere ogni battaglia contro le malattie.
Se siete sani e dovete fare una prevenzione……..
Consiglio di leggere i seguenti articoli pubblicati da Medifan:
- Le proprietà antitumorali della famiglia delle crucifere 23/5/015.
- Chemioprevenzione del cancro: flavonoidi e vitamina C 3/10/014.
- Cancro, un corretto stile di vita può aiutare 10/9/015.
- cercate di seguire un’alimentazione sana a base di frutta, verdura, pesce. Evitate i cibi ad elevato apporto di grassi animali e gli zuccheri raffinati. Riducete il consumo di carne rossa (può favorire anche l’insorgenza di cancro mammario). Evitate i cibi conservati con nitrito di sodio e sotto sale. Si consiglia l’utilizzo di latte anche se alcuni autori sostengono che dopo i 50 anni può favorire l’insorgenza di carcinoma prostatico. Si consiglia un buon apporto di Vit.D e di fibre (frutta e verdura) le quali accelerano il transito intestinale, legano e permettono l’eliminazione di sostanze tossiche, aumentano la fermentazione batterica con produzione di acidi a catena corta i quali interferiscono con la proliferazione delle cellule tumorali del colon. Segnalo lo studio EPIC (European Prospective Investigation Into Cancer and Nutrition) che ha analizzato l’introduzione di fibre e l’incidenza di tumore colon rettale in circa 500.000 persone appartenenti a 10 paesi europei. Questo studio ha evidenziato che raddoppiando l’assunzione di fibre con la dieta si verifica una riduzione del rischio di ammalarsi del 40%. Voglio menzionare perché, a mio avviso, interessante la revisione pubblicata sulla rivista Journal of Clinical Oncology (2015 Jun1;33 (16) 1825-1834 Epub 2015 Apr.27) che riassume l’evidenza attuale su attività fisica e dieta dopo una diagnosi di tumore del colon retto in relazione alla qualità di vita, recidiva di malattia e sopravvivenza. In pratica sull’evidenza disponibile viene consigliato ai sopravviventi dal tumore colon retto di iniziare una regolare attività fisica e limitare il consumo di carboidrati raffinati, di carni rosse e insaccate e di bevande zuccherate.
- svolgete una regolare attività fisica, questa ha un ruolo importante nella prevenzione di molti tumori tra cui quello del colon retto.
- controllate il vostro peso corporeo e se siete in sovrappeso cercate di perdere i chilogrammi di troppo.
- evitate di fumare. Il fumo è un fattore di rischio noto per diversi tumori tra cui: polmone, stomaco, esofago e anche colon retto.
- limitate il consumo di alcool. Il consumo giornaliero dovrebbe essere per l’uomo di 2 bicchieri al dì di vino e per la donna 1 durante il pasto. Il consumo di bevande alcoliche in eccesso è associato ai tumori del cavo orale, faringe, laringe, fegato e mammella.
- è importante che abbiate la consapevolezza della familiarità del carcinoma del colon retto e dei casi eventualmente presenti nella vostra famiglia.
- è importante che vi sottoponiate ai controlli di screening periodici non solo se siete nelle fasce a rischio.
- in caso accusiate disturbi non chiari è opportuno vi rechiate dal vostro medico curante e gliene parliate liberamente. Saprà consigliarvi e proporvi, se necessario, gli esami da effettuare.
dott.ssa E.L.