Sindrome dell’X fragile, di cosa si tratta

Un po di storia

E’ una condizione genetica ereditaria dovuta solitamente alla mutazione completa del gene FMR1 (Fragile X Mental Retardation 1) posizionato sul braccio lungo del cromosoma X che presenta una rottura (il sito fragile) dove c’è il gene. Questo gene ha un’importante funzione di regolazione sugli altri geni mediante la produzione della proteina FMRP (fragile X Mental Retardation Protein) di cui parlerò in seguito.

La sindrome dell’X fragile è stata descritta la prima volta nel 1943 dal neurologo inglese J.P.Martin e dalla genetista inglese J.Bell e di nuovo, molti anni dopo, dal ricercatore americano H.Lubs. Solo però nel 1991 diversi studiosi contemporaneamente scoprirono che la sindrome è causata dalla mutazione del gene FMR1 localizzato in corrispondenza del sito fragile.

La sindrome è ritenuta la seconda causa più frequente di disabilità intellettiva con origine genetica dopo la sindrome di Down e colpisce circa 1 maschio su 4000 ed 1 femmina su 6000. Dal 2001 è inclusa nell’elenco delle malattie rare stilato dal Ministero della Salute.

Concetti generali di Genetica

Le cellule che compongono l’organismo hanno un nucleo nel quale si trovano i cromosomi. I cromosomi sono costituiti da DNA (acido desossiribonucleico) formato da 2 filamenti avvolti in forma di doppia elica, costituiti da nucleotidi a loro volta composti da 1 molecola di acido fosforico, 1 di desossiribosio (zucchero) e da 4 basi azotate (adenina, timina,citosina e guanina). L’informazione genetica è determinata dalla sequenza di queste basi azotate che se codificante viene chiamata gene. Se un gene è alterato si parla di mutazione e questa può essere trasmessa dai genitori ai figli.

L’uomo possiede 46 cromosomi a due a due morfologicamente uguali. Il corredo cromosomico è costituito quindi da 23 coppie, delle quali un elemento è di origine paterna e uno di origine materna. I due cromosomi di ogni coppia sono detti omologhi. Soltanto una coppia è costituita da cromosomi diversi per morfologia (forma) e funzione: è la coppia da cui dipende la determinazione del sesso. Questi 2 cromosomi sono detti eterocromosomi nella femmina sono uguali XX e diseguali nel maschio XY. Le altre coppie di cromosomi omologhi si chiamano autosomi.

Caratteristiche Genetiche

Nella sindrome dell’X fragile l’alterazione genetica (mutazione) consiste nell’amplificazione della sequenza CGG (citosina-guanina-guanina) che si trova nella porzione iniziale del gene FMR1. Per semplificare si può dire che nel quadro normale questa tripletta è ripetuta circa 5-55 volte e viene trasmessa stabilmente attraverso le generazioni, nel quadro intermedio o di premutazione è ripetuta 55-200 volte e nella mutazione completa (malattia) più di 200 volte.

In presenza di una mutazione completa si ha una metilazione delle citosine presenti nel DNA che blocca la funzione del gene e quindi non si ha produzione della proteina FMRP. Questa proteina ha una funzione molto importante specie a livello delle sinapsi, cioè quelle connessioni che ci sono fra le cellule nervose (neuroni), che si scambiano sostanze chimiche come il glutammato. Se manca la proteina FMRP le sinapsi diventano iperattive rispondendo in modo eccessivo al glutammato e funzionando male. Inoltre questa proteina regola la plasticità delle sinapsi importante per la memoria e l’apprendimento.

L’argomento è di estrema complessità per cui non mi addentro, vorrei solo ricordare che nella popolazione generale le femmine portatrici di premutazione sono circa 1 su 250 mentre i maschi 1 su 800. Le premutazioni non causano la sindrome dell’X fragile ma si possono associare a:

• FXTAS (Fragile X Tremor Ataxia Syndrome) cioè sindrome di tremore atassia associata all’X fragile che si manifesta specie nei maschi dopo i 50 anni;
• FXPOI insufficienza ovarica precoce associata all’X fragile che comporta menopausa prima dei 40 anni.

Quindi, in conclusione, la mutazione o la premutazione vengono trasmesse dai genitori ai figli come carattere legato al cromosoma X, occorre però ricordare che il padre portatore di premutazione la trasmetterà solo alle figlie femmine in quanto al figlio maschio trasmette il cromosoma Y (la premutazione è sul cromosoma X).

Diverso è per la madre portatrice di premutazione in quanto per ragioni non perfettamente chiare la premutazione è altamente instabile e nella trasmissione può espandersi fino alla condizione di mutazione completa. Le portatrici di premutazione hanno il 50% di probabilità in ogni gravidanza di trasmettere la premutazione ai figli sia maschi che femmine.

Quadro Clinico

Le manifestazioni cliniche della malattia sono più evidenti nei maschi, le femmine possono avere anche un aspetto normale per cui la diagnosi è per loro a volte tardiva, le più frequenti sono:

Diagnosi

La sindrome dell’X fragile è difficile da diagnosticare. La diagnosi può essere sospettata in età pediatrica in bambini che presentano ritardo psicomotorio aspecifico associato a ritardo nello sviluppo del linguaggio, disturbi comportamentali (specie difficoltà relazionale) o che abbiano familiarità per disabilità intellettiva. Alla nascita di solito il bambino non presenta segni che facciano sospettare la presenza della sindrome. Molti autori sostengono che l’età media alla quale si arriva alla diagnosi si è abbassata nel corso degli anni ma purtroppo non si sono ancora raggiunti i risultati ottenuti negli Stati Uniti.

Sicuramente è importante sensibilizzare i pediatri ed i neuropsichiatri infantili che spesso, a causa della miscellanea delle manifestazioni cliniche, ritardano ad instaurare un iter diagnostico specifico. Non meno importante l’effettuazione da parte degli specialisti di un’anamnesi accurata, che a volte, purtroppo, può non essere significativa in quanto la condizione non si è ancora manifestata nella famiglia. In ogni caso l’anamnesi è utile per escludere altre forme di disabilità intellettiva.
Fare una diagnosi tempestiva è di gran utilità in quanto si evita alle persone affette da questa sindrome di essere sottoposte ad accertamenti inutili e stressanti e consente loro di iniziare precocemente un percorso riabilitativo utile.

Anche i familiari traggono vantaggio da una diagnosi precoce in quanto possono ricevere rapidamente una consulenza genetica che consente di individuare eventuali portatori di premutazione o mutazione completa e valutare il rischio di trasmissione ai figli.

Come si effettua

Per effettuare la diagnosi della sindrome dell’X fragile si ricorre ad un’ indagine molecolare del DNA (con un semplice prelievo di sangue) che viene effettuata sul gene FMR1 e consente di stabilire sia l’espansione anomala della tripletta CGG che lo stato di metilazione del gene. In questo modo possono essere identificate sia le persone affette dalla sindrome che i portatori.

L’analisi è complessa e deve essere effettuata in centri specializzati. Se le donne che si sono sottoposte al test molecolare sono risultate portatrici di premutazione o mutazione completa viene proposta loro la diagnosi prenatale per verificare l’eventuale trasmissione della mutazione al feto. L’esame viene effettuato sul DNA del feto ottenuto con villocentesi (prelievo dei villi coriali fra la 10 e la 12 settimana di gestazione) o amniocentesi (prelievo del liquido amniotico fra la 15 e la 19 settimana di gestazione). Non mi soffermo sulle modalità del test e sui tempi di esecuzione).

Un altro tipo di indagine è la diagnosi preconcezionale (Preconceptional Genetic Diagnosis PCGD) cioè una particolare tecnica che consente di identificare una mutazione di origine materna prima che avvenga il concepimento. La tecnica è complessa e ha importanti limiti.

Importante la diagnosi genetica preimpianto (Preimplantation genetic Diagnosis PGD) che è una procedura che serve ad individuare anomalie genetiche negli embrioni ottenuti con fecondazione in vitro. Viene eseguita al terzo giorno dalla fecondazione su embrioni di 7-8 cellule. Gli embrioni vengono sottoposti a biopsia e quindi il il loro DNA analizzato per ricercare la mutazione del gene FMR1. Se il DNA non presenta l’alterazione specifica l’embrione risulta sano, viene trasferito in utero e inizia la gravidanza. Tale tecnica, come è ben comprensibile, pone dei problemi di ordine etico.

Consulenza Genetica

Questa è di estrema importanza. Lo specialista dovrà spiegare l’esito degli esami eseguiti, nei casi positivi gli schemi di ereditarietà ed identificare eventuali altri parenti che dovrebbero essere informati della situazione. Voglio di nuovo ricordare che la sindrome può essere trasmessa dalla madre ai figli maschi e/o femmine, dal padre invece solo alle femmine perché ai maschi trasferisce il cromosoma Y (il gene FMR1 si trova sul cromosoma X).

Terapia

Non esiste una terapia risolutiva per questa sindrome. Sono molto utili gli interventi di tipo riabilitativo sia motorio che psicopedagogico.

Di grande utilità anche la terapia del linguaggio fatta individualmente o in piccoli gruppi a volte con l’ausilio di strumenti (lavagna o computer) che consentono ai ragazzi di esprimere i loro bisogni. A volte sono necessarie cure farmacologiche per controllare l’ansia, la depressione o il deficit di attenzione dovuto all’iperattività. La ricerca genetica sulla sindrome dell’X fragile è molto attiva e si stanno facendo grossi passi avanti.

Nel 1993 è nata l’Associazione Italiana Sindrome X fragile che ha numerose sezioni in tutta Italia. E’ di grande utilità sia per il sostegno che per i consigli che offre ai genitori dei bambini con la sindrome, inoltre si occupa di raccolta fondi per finanziare progetti scientifici e borse di studio nell’ambito della ricerca genetica.

E.L.