Questi termini identificano le situazioni caratterizzate dall’aumento delle piastrine circolanti rispetto ai valori di riferimento (150.000-400.000 /mm3).
Le piastrine (dette anche trombociti) sono elementi piccoli, privi di nucleo, circolanti nel sangue. Originano dalla cellula staminale emopoietica totipotente cioè quella cellula del midollo da cui derivano gli elementi corpuscolati del sangue (globuli rossi, globuli bianchi, piastrine). La loro produzione è regolata dalla trombopoietina.
Le piastrine svolgono un ruolo importante nella coagulazione del sangue in quanto in caso di ferite, e quindi di emorragia, permettono di riparare la parte lesa ed arrestare il sanguinamento. In situazioni patologiche come la trombocitemia essenziale, di cui parlerò successivamente, possono aggregarsi fra loro formando trombi i quali possono rallentare o ostacolare il flusso sanguigno.
Occorre distinguere:
- TROMBOCITOSI SECONDARIE O REATTIVE
Cause principali- fisiologiche:
- esercizio fisico intenso;
- stress emotivo;
- parto.
- patologiche:
- splenectomia: le piastrine possono aumentare considerevolmente dopo la rimozione della milza ma successivamente scendono e si stabilizzano;
- stati infiammatori ed infettivi acuti e cronici: colite ulcerosa, morbo di Crohn, collagenopatie, tubercolosi, osteomielite;
- neoplasie solide;
- carenza marziale (ferro);
- emorragie acute;
- anemie emolitiche;
- fase di ripresa dopo chemioterapia; in corso di terapie con vincristina (chemioterapico), vit.B12, etc.;
- traumi ed interventi chirurgici.
- fisiologiche:
- TROMBOCITOSI ASSOCIATE AD ALTRE MALATTIE EMATOLOGICHE
- Malattie mieloproliferative croniche: policitemia vera, mielofibrosi primaria, leucemia mieloide cronica.
- Alcune rare forme di mielodisplasia come la sindrome 5 q-.
- TROMBOCITOSI EREDITARIA
- Forma rara, trasmessa come malattia autosomica dominante (cioè non legata al sesso ma ad altri geni) colpisce soggetti giovani.
- TROMBOCITEMIA ESSENZIALE
- Aumento delle piastrine dovuto ad un difetto a livello della cellula staminale totipotente.
Trombocitemia essenziale
E’ una malattia mieloproliferativa cronica, clonale (studi recenti dimostrano che non tutti i casi lo sono), ad eziologia (causa) sconosciuta, che colpisce la cellula staminale emopoietica cioè quella cellula del midollo osseo che dà origine a tutte le cellule mature del sangue. Nella trombocitemia essenziale (TE) è interessata principalmente la linea megacariocitaria (cioè quella preposta alla produzione di piastrine) con aumento dei megacariociti midollari (precursori delle piastrine di cui ho parlato in altro articolo) e piastrinosi persistente.
Ricordo che una malattia ematologica è definita clonale se la proliferazione cellulare prende origine da un unico progenitore malato. Talora poiché l’anomalia colpisce la cellula staminale anche il numero dei GB e dei GR può essere lievemente o discretamente aumentato.
Incidenza ed eziopatogenesi (cause)
L’incidenza della malattia in Europa è di circa 0,6-2, 5 casi ogni 100.000 abitanti per anno. Colpisce di solito i pazienti intorno ai 60 anni, è rara nei bambini. Non tutti gli autori concordano con una lieve maggior incidenza nel sesso femminile. Le cause della malattia al momento attuale non sono note, per questo è detta essenziale.
Quadro clinico e diagnosi
Come per la policitemia vera la diagnosi di Trombocitemia Essenziale è generalmente occasionale, in seguito ad un controllo degli esami del sangue effettuato per altri motivi. Ciò perché in genere i malati sono asintomatici. Nel caso di riscontro di un valore delle piastrine elevato (>450.000/mmc) occorre sempre effettuare dei controlli successivi per escludere una forma di trombocitosi reattiva e le altre malattie ematologiche associate a trombocitosi (vedi sopra).
Nel 35% dei casi, invece, il malato presenta sintomi vasomotori molto simili a quelli della policitemia vera: cefalea, vertigini, ronzii, parestesie, disturbi visivi, eritromelalgia. Meno frequenti il prurito accentuato dal contatto con l’acqua e i sintomi sistemici (febbre, sudorazione specie notturna e calo ponderale).
Come nella policitemia vera ci può essere un esordio drammatico (10% dei casi) con eventi vascolari di natura trombotica (infarto miocardico, ictus cerebrale, embolia polmonare, arteriopatie periferiche, etc.) o emorragica (epistassi, emorragie gastrointestinali, etc.) che rappresentano le cause più frequenti di mortalità e morbilità. Obiettivamente il medico può riscontrare splenomegalia (ingrossamento della milza) e/o epatomegalia (ingrossamento del fegato).
I criteri diagnostici della Trombocitemia essenziale sono quelli codificati dall’Organizzazione Mondiale della Sanità (WHO, World Health Organization). Non mi soffermo su questi perché di competenza specialistica. Voglio solo ricordare che è importante effettuare una diagnosi differenziale con le trombocitosi secondarie o associate ad altre malattie ematologiche. Molto utili sono la biopsia ossea e l’aspirato midollare (per le indagini citogenetiche cioè lo studio dei cromosomi).
Studio Molecolare
Circa il 40-50% dei pazienti affetti da Trombocitemia essenziale presentano la mutazione del gene JAK2 detta JAK2V617F. Questa mutazione è responsabile della produzione di una proteina anomala che altera l’attività regolatoria dei normali meccanismi di crescita cellulare (il meccanismo è complesso per cui non mi addentro). In una percentuale minore di soggetti è stata identificata un’altra mutazione chiamata MPL.
La ricerca di queste mutazioni è importante per la diagnosi di Trombocitemia essenziale sebbene non siano specifiche per questa malattia in quanto, come già ricordato, nella PV si ha la mutazione di JAK2 e nella mielofibrosi sia quella di JAK2 che di MPL. Un’altra alterazione molecolare che viene ricercata è: BCR/ABL che è specifica della leucemia mieloide cronica in cui però raramente l’esordio può essere con piastrinosi.
Evoluzione e prognosi
In genere il paziente affetto da Trombocitemia essenziale gode un’ottima salute e conduce una vita normale, la sua aspettativa di vita non è diversa da quella della popolazione generale e la sopravvivenza globale a 15 anni è superiore al 70%.
Le cause più frequenti di morbilità e mortalità, come già ricordato, sono le complicanze di tipo trombotico o emorragico. La trasformazione in leucemia acuta o in mielofibrosi è piuttosto rara e generalmente tardiva. Sottolineo che anche alcuni chemioterapici utilizzati nella terapia possono essere causa favorente all’evoluzione in leucemia acuta.
Anche nella Trombocitemia essenziale come nella PV sono stati identificati pazienti ad alto rischio. Questi presentano le seguenti caratteristiche: età > 60 anni, storia di pregressi episodi trombotici o emorragici (documentati), elevata conta piastrinica (>1.500.000/mmc). Molti studi indicano che altri fattori possono avere un significato prognostico rilevante tra questi: il diabete e l’ipertensione ma ce ne sono molti altri. Se non sono presenti questi fattori il rischio è definito basso (alcuni autori descrivono un rischio intermedio).
Suggerimenti
Non mi soffermo su questi in quanto le raccomandazioni generali per i pazienti affetti da trombocitemia essenziale sono simili a quelle già esposte nell’articolo sulla policitemia vera a cui rimando. Mi limito pertanto solo a ricordare che è molto importante effettuare una drastica correzione di quelli che vengono definiti fattori di rischio cardiovascolare: ipertensione, diabete, ipercolesterolemia, obesità, vita sedentaria, abitudine al fumo.
Gravidanza
La TE non costituisce un ostacolo alla procreazione, però una particolare attenzione va posta alla donna affetta da Trombocitemia essenziale che è in gravidanza o vuole intraprendere una gravidanza. Sappiamo che nel corso della gravidanza il numero delle piastrine tende a ridursi spontaneamente sia perché c’è un aumento del volume plasmatico (da diluizione) sia perché si verifica un sequestro placentare (da sequestro). Intervengono anche altri fattori che sono attualmente oggetto di studio.
Secondo alcuni studiosi tanto più si riduce il numero delle piastrine tanto più migliora l’andamento della gravidanza ma ciò non è stato confermato.
E’ documentato nella letteratura internazionale un aumentato rischio di aborto nel primo trimestre rispetto alla popolazione generale per lo più causata da infarti multipli a livello placentare. Durante la gravidanza possono verificarsi complicanze sia per la madre (preeclampsia, eclampsia, ipertensione) che per il feto (ritardo di accrescimento, morte intrauterina).
Anche il programma terapeutico va attentamente valutato e deciso dallo specialista; generalmente se la donna ha necessità di una terapia citoriduttiva si consiglia l’α interferone (IFN) (non attraversa la placenta ma passa nel latte!) associato a basse dosi di aspirina che va sostituita con eparina a basso peso molecolare nella fase del parto e proseguita nel puerperio se ci sono particolari fattori di rischio.
Da uno studio italiano del 2009 emerge che l’α IFN può essere utilizzato senza pericoli e con grandi vantaggi sull’esito della gestazione. Voglio infine sottolineare l’importanza per i soggetti affetti da Trombocitemia essenziale di programmare la gravidanza rivolgendosi ad un centro specialistico.
Terapia
Non sempre la TE necessita di trattamento. Occorre avere ben presente che nessuna delle terapie attualmente utilizzate è in grado di determinare la guarigione della malattia, pertanto la terapia è finalizzata alla prevenzione delle complicanze vascolari (trombosi ed emorragie) e deve essere il più possibile scevra da effetti collaterali e quindi ben tollerata dal paziente.
- Terapia antiaggregante: (aspirina e ticlopidina sono i farmaci più utilizzati, meno il clopidrogel) volta a inibire la funzione coagulante delle piastrine, è utilizzata nei pazienti con fattori di rischio per trombosi. Una particolare attenzione si deve avere nell’utilizzo nei malati affetti da patologie potenzialmente emorragiche (es ulcera gastroduodenale);
- Terapia citoriduttiva: volta a diminuire il numero delle piastrine, i pazienti ad alto rischio devono ricevere tale terapia fin dalla diagnosi. Occorre però sempre considerare il rischio leucemogeno dei farmaci citostatici e la possibile insorgenza di seconde neoplasie legata al loro utilizzo. Ricordo i farmaci più importanti:
- busulfano: chemioterapico alchilante, si utilizza in specie nel paziente anziano in quanto ben tollerato. Ha come effetto collaterale la possibile insorgenza di leucopenia e anemia. Può favorire una tardiva evoluzione in leucemia;
- pipobromano: chemioterapico alchilante meno utilizzato nella pratica clinica;
- idrossiurea: chemioterapico antimetabolita, viene usato comunemente data la tollerabilità. E’ molto efficace nel ridurre il rischio trombotico. Determina un progressivo aumento del volume eritrocitario. Può causare alterazioni dermatologiche, ulcere cutanee e delle mucose ed ha un potenziale, anche se basso, rischio mutageno leucemogeno;
- interferone alfa: non è un chemioterapico. Ha un’attività antiproliferativa spiccata sulla linea megacariocitaria, non ha effetti leucemogeni. La somministrazione è per via sottocutanea tre volte alla settimana cosa che può essere fastidiosa per il paziente. Ha importanti effetti collaterali specie provoca un quadro simil influenzale. Può anche causare l’insorgenza di patologia tiroidea e di stati depressivi anche gravi. L’interferone, come già ricordato, non è mutageno e non attraversa la barriera placentare per cui può essere utilizzato in gravidanza L’IFN pegilato a lento rilascio può essere somministrato una sola volta alla settimana;
- anagrelide: non è un chemioterapico, è un agente selettivo sulle piastrine. Non ha effetto leucemogeno. Deve essere usato con cautela nei soggetti cardiopatici e non può essere utilizzato in gravidanza perché attraversa la placenta.
- Piastrinoaferesi: procedura con cui vengono rimosse le piastrine dal sangue come si fa in caso di una donazione. Il suo effetto è di breve durata e contemporaneamente va iniziato un trattamento citoriduttivo;
- Nuovi farmaci: sono in studio terapie con farmaci molecolari in grado di agire direttamente sul bersaglio genico.
dott.ssa E.L.